Мигрень

Роль серотонина в патогенезе мигрени была подтверждена динамикой циркулирующих концентраций серотонина и его метаболитов на фоне приступов мигрени и способностью активаторов высвобождения серотонина вызывать мигренеподобные симптомы. Эффективное применение агонистов серотониновых рецепторов в клинической практике для лечения проявлений мигрени подтверждает ключевую роль серотонина в молекулярном механизме развития мигрени. Итальянские исследователи подтвердили, что при постменопаузальном синдроме, в условиях возрастающего катаболизма и/или снижения синтеза серотонина в мозге, появляется более высокая предрасположенность пациенток к мигрени. Данные позволяют предложить, что кавинтон, увеличивая уровень серотонина, мог бы быть полезен в профилактике и лечении пациентов с проявлениями мигрени в составе комбинированной терапии.

Механизмы влияния кавинтона

Проведенными ранее исследованиями с кавинтоном были обозначены 5 главных фармакологических и биохимических механизмов его действия: селективное (избирательное) улучшение кровообращения мозга и потребления кислорода без существенного изменения показателей центральной гемодинамики; повышение толерантности мозга к гипоксии и ишемии; противосудорожная эффективность; ингибирующий эффект в отношении фермента фосфодиэстеразы; улучшение реологических характеристик крови и антитромбоцитарная активность. Впоследствии было также показано, что кавинтон обладает прямым нейропротекторным механизмом влияния на клетки мозга как in vitro, так и in vivo. Этот механизм опосредуется непосредственным ингибированием потенциал-зависимых нейрональных Na+-каналов, непрямым ингибированием отдельных молекулярных каскадов, направленных на повышение уровня внутриклеточного Са++, возможным ингибированием a1- и a2-адренорецепторов и, в меньшей степени, ингибированием перепоглощения аденозина.

Основные механизмы влияния кавинтона:

1. Кавинтон обладает прямым вазодилатирующим и спазмолитическим действием на сосуды мозга Одним из типовых механизмов действия миотропных вазодилататоров является блокада фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (Са2+/кальмодулинзависимый тип) с накоплением цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов. По данным одних авторов, в реализации эффекта кавинтона участвует только цГМФ, в то время как другие авторы указывают на вовлечение в эффект как цГМФ, так и цАМФ. Показано, что нейромедиатор серотонин играет важную роль в регуляции сократительной деятельности магистральных артерий мозга и участвует в спазме его сосудов при различных церебральных сосудистых нарушениях. 2. Кавинтон селективно улучшает мозговое кровообращение в условиях ишемии и гипоксии, не сопровождающееся эффектом “обкрадывания” Препарат способен перераспределять и усиливать кровообращение к синдром-связанным (поврежденным) участкам головного мозга без значимого “обкрадывания” интактных (здоровых) областей мозга и других участков тела. N. Miyata и соавт. исследовали эффект применения кавинтона на изолированных кровеносных сосудах. Результаты указали, что кавинтон избирательно расширяет сосуды мозга, и что этот эффект может служить предпосылкой для успешного лечения сосудистых заболеваний мозга, включая инсульт. M.Miyazaki с соавт. изучали динамику сопротивления сосудов мозга у пациентов с сосудистыми заболеваниями мозга после курсового двухмесячного периода лечения кавинтоном с использованием ультразвуковой методики оценки непрерывного и пульсового индексов тока крови во внутренней сонной артерии. Непрерывный индекс и индекс пульсового тока крови достоверно изменялись после приема кавинтона (непрерывный индекс увеличивался, пульсовой индекс уменьшался), а существенное улучшение мозгового кровообращения наблюдали особенно в местах локализации наиболее выраженных сосудистых изменений. 3. Кавинтон оказывает действие на мозговое кровообращение без негативного влияния на основные параметры показателей центральной гемодинамики B. Kiss и E. Karpati в обзорной работе, оценивающей механизмы влияния кавинтона, также отметили, что препарат избирательно усиливает мозговой кровоток и утилизацию кислорода без существенного сдвига в параметрах большого круга кровообращения. Действие кавинтона сопровождается улучшением периферического, мозгового и центрального кровообращения. Наиболее положительным моментом этих эффектов можно считать то, что препарат параллельно приводит к умеренному уменьшению артериального давления и практически не влияет на частоту сердечных сокращений. F. Solti и соавт. на фоне терапии кавинтоном у пациентов с признаками гемодинамически значимого атеросклероза мозговых сосудов отметили увеличение мозговой фракции сердечного выброса. Свою эффективность препарат проявляет максимально благоприятно в случаях мозговых нарушений, обусловленных патологией сердца и артериальной гипертонией. Эти же авторы в экспериментальных исследованиях показали, что кавинтон увеличивает мозговой ток крови без достоверного влияния на уровень артериального давления. 4. Кавинтон активизирует дефицитный обмен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга путем улучшения утилизации глюкозы, кислорода и темпов синтеза АТФ B. Gulyas, S. Szakall и соавт. при помощи ПЭТ изучали влияние терапии кавинтоном на метаболизм глюкозы у пациентов с перенесенным инсультом. Несмотря на отсутствие достоверных сдвигов локальных и общих показателей уровней глюкозы на фоне разового применения кавинтона, терапия препаратом увеличивала доставку глюкозы через гематоэнцефалический барьер всего мозга в целом. В исследовании H. Tohgi и соавт. пациенты пожилого и старческого возраста с явлениями сенильной деменции в течение 3 нед ежедневно принимали кавинтон в дозе 15 мг. Анализ результатов показал, что влияние препарата сопровождалось увеличением концентрации АТФ в эритроцитах, повышением показателей афинного насыщения гемоглобина кислородом. Намного успешнее протекал цикл Кребса. Было констатировано, что у препарата отчетливо присутствует вазодилатирующий компонент на сосуды головного мозга и эффект активизации энергетической способности клеток мозга. 5. Кавинтон оптимизирует метаболизм мозга путем улучшения пластических свойств эритроцитов, уменьшения вязкости крови и агрегационной способности тромбоцитов Упругость эритроцитов может изменяться под воздействием терапии, благодаря чему улучшается микроциркуляция в капиллярах головного мозга и, как следствие этого, подача кислорода и глюкозы. В исследовании M. Hayakawa, (Япония) на пациентах с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, было продемонстрировано, что терапия кавинтоном приводила к улучшению пластических способностей у эритроцитов при прохождении капилляров мозга. 6. Кавинтон обладает прямым нейропротекторным действием, защищая клетки мозга в условиях повреждающего влияния ишемии, гипоксии и нейротоксинов В последнее время все шире обсуждается возможность того, что механизм действия кавинтона может дополняться непосредственным взаимодействием препарата с нервными клетками. В пользу соображения свидетельствуют данные, полученные в электрофизиологических экспериментах на животных. Результаты свидетельствуют об идентичности эффектов кавинтона и цГМФ, а также об отсутствии аддитивности эффектов этих препаратов и позволяют предполагать, что кавинтон усиливает калиевый ток не путем прямого воздействия на калиевые каналы, а через повышение уровня внутриклеточного цГМФ. Это предположение подтверждается данными литературы, указывающими на способность кавинтона повышать уровень цГМФ в клетке благодаря ингибированию Са++/кальмодулинзависимой фосфодиэстеразы и/или активации гуанилатциклазы. 7. Кавинтон увеличивает концентрацию нейромедиаторов норадреналина допамина, ацетилхолина и серотонина, вовлеченных в процесс формирования сложных интегративных процессов H. Olpe и соавт. показали, что кавинтон, как производное винкамина, является эффективным активатором нейронов locus coeruleus. Эта группа нейронов диффузно распределяет свои секретирующие норадреналин волокна по всей коре головного мозга и вплетается в сложные механизмы деятельности головного мозга (мышление, планирование, интегрирование). Авторы обращают внимание на то, что количество нейронов locus coeruleus уменьшается с возрастом, причем у мужчин быстрее, чем у женщин. Способность кавинтона улучшать мощность функционирования остающихся нейронов этого норадреналинового кластера мозга превращает его в потенциальный "стимулятор умственных способностей". Было показано, что терапия кавинтоном увеличивает уровень предшественника норадреналина – допамина. Влияние допамина в прифронтальной коре модулирует у приматов и человека способности рабочей памяти. Нарушения в этой области ассоциируются с шизофренией, а низкий уровень допамина – с болезнью Паркинсона. 8. Кавинтон обладает антиоксидантными свойствами Ранее H. Olpe и соавт. сообщали, что кавинтон функционирует как мощный антиоксидант и предотвращает повреждение клеток мозга циркулирующими свободными радикалами. В 1999 г. S.Stolc отметил, что у пациентов с сосудистыми заболеваниями мозга при ишемическом повреждении нейронов свободные радикалы играют ведущую роль и нейтрализация их антиоксидантами, в частности соединениями индола, включая кавинтон, может минимизировать гибель клеток. 9. Кавинтон обладает ноотропными свойствами Некоторые исследователи наблюдали изменение калиевых токов нейрональной мембраны под влиянием ноотропов, применяемых в концентрациях, сравнимых с терапевтическими. В частности, G. Tesco и соавт. из Национального института здоровья (Бетезда, США) сообщили, что функции долговременной памяти зависят от функционального состояния нейронных цепей. Этот процесс требует адекватных энергетических ресурсов и зависит от состояния потенциал-зависимых потоков калия. S.L. Erdo, P. Molnar, V. Lakics и соавт. на модели нейронов коры головного мозга крыс заключили, что кавинтон как производное алкалоидов Барвинка является потенциальным блокатором натриевых каналов, что, по-видимому, и обусловливает положительный фармакологический и терапевтический эффекты при нарушении умственных способностей. Китайские исследователи Y. Wei, N. Shi, C. Zhong и соавт., изучавшие влияние кавинтона, обнаружили также, что препарат обратимо блокирует токи натрия и в кардиомиоцитах. Блокада токов натрия концентрационнозависимым и потенциалзависимым образом составила на 13–75%. В фазу деполяризации мембранного потенциала ингибирующий эффект кавинтона на натриевый ток оставался столь же высоким и превышал 50%. 10. Кавинтон обладает свойствами антагониста кальция Механизм действия блокаторов кальциевых каналов связан с блокадой высокопороговых потенциалзависимых кальциевых каналов, пронизывающих мембраны нервных клеток. Взаимодействие кальция с анионными группировками белковых молекул способствует переводу ферментов в активное состояние, что сопровождается активацией кальцийзависимого метаболизма. Особое значение имеет комплекс кальция с белком кальмодулином, который контролирует активность многих биохимических процессов. У кавинтона и “эталонных” блокаторов кальциевых каналов совпадает спектр доказанных положительных эффектов: они эффективны при сосудистых и дегенеративных заболеваниях мозга различного генеза, алкогольном абстинентном синдроме, интоксикациях нейротоксинами, мигрени, судорожном синдроме, депрессии и др